Procesi me të cilin një qelizë mund të vrasë veten quhet vdekja e programuar e qelizave (PCD). Ky mekanizëm ka disa varietete dhe luan një rol të rëndësishëm në fiziologjinë e organizmave të ndryshëm, veçanërisht të atyre shumëqelizorë. Forma më e zakonshme dhe e studiuar mirë e CHF është apoptoza.
Çfarë është apoptoza
Apoptoza është një proces i kontrolluar fiziologjik i vetë-shkatërrimit të qelizave, i karakterizuar nga shkatërrimi gradual dhe fragmentimi i përmbajtjes së tij me formimin e vezikulave membranore (trupave apoptotikë), të cilët më pas përthithen nga fagocitet. Ky mekanizëm gjenetik aktivizohet nën ndikimin e disa faktorëve të brendshëm ose të jashtëm.
Me këtë variant të vdekjes, përmbajtja e qelizave nuk shkon përtej membranës dhe nuk shkakton inflamacion. Disrregullimi i apoptozës çon në patologji serioze si ndarja e pakontrolluar e qelizave ose degjenerimi i indeve.
Apoptoza është vetëm një nga disa forma të vdekjes së programuar të qelizave (PCD), kështu që është gabim të identifikohen këto koncepte. Tek të famshmitLlojet e vetë-shkatërrimit qelizor përfshijnë gjithashtu katastrofën mitotike, autofagjinë dhe nekrozën e programuar. Mekanizmat e tjerë të PCG nuk janë studiuar ende.
Shkaktarët e apoptozës qelizore
Arsyeja për nxitjen e mekanizmit të vdekjes së programuar qelizore mund të jenë si proceset fiziologjike natyrore ashtu edhe ndryshimet patologjike të shkaktuara nga defektet e brendshme ose ekspozimi ndaj faktorëve negativë të jashtëm.
Normalisht, apoptoza balancon procesin e ndarjes së qelizave, duke rregulluar numrin e tyre dhe duke nxitur rinovimin e indeve. Në këtë rast, shkaku i HGC janë sinjale të caktuara që janë pjesë e sistemit të kontrollit të homeostazës. Me ndihmën e apoptozës shkatërrohen qelizat e disponueshme ose qelizat që kanë përmbushur funksionin e tyre. Kështu, përmbajtja e shtuar e leukociteve, neutrofileve dhe elementëve të tjerë të imunitetit qelizor pas përfundimit të luftës kundër infeksionit eliminohet pikërisht për shkak të apoptozës.
Vdekja e programuar është pjesë e ciklit fiziologjik të sistemeve riprodhuese. Apoptoza është e përfshirë në procesin e oogjenezës dhe gjithashtu kontribuon në vdekjen e vezës në mungesë të fekondimit.
Një shembull klasik i përfshirjes së apoptozës qelizore në ciklin jetësor të sistemeve vegjetative është rënia e gjetheve të vjeshtës. Vetë termi vjen nga fjala greke apoptozë, e cila fjalë për fjalë përkthehet si "rënie".
Apoptoza luan një rol të rëndësishëm në embriogjenezë dhe ontogjenezë, kur indet ndryshojnë në trup dhe organet e caktuara atrofizohen. Një shembull është zhdukja e membranave midis gishtërinjve të gjymtyrëve të disa gjitarëve ose vdekja e bishtit gjatë metamorfozës.bretkosat.
Apoptoza mund të shkaktohet nga akumulimi i ndryshimeve të dëmtuara në qelizë që vijnë nga mutacionet, plakja ose gabimet mitotike. Një mjedis i pafavorshëm (mungesa e lëndëve ushqyese, mungesa e oksigjenit) dhe ndikimet e jashtme patologjike të ndërmjetësuara nga viruset, bakteret, toksinat, etj., mund të jenë arsyeja e lëshimit të CHC. Për më tepër, nëse efekti dëmtues është shumë intensiv, atëherë qeliza nuk kanë kohë të kryejnë mekanizmin e apoptozës dhe si pasojë vdes.zhvillimi i procesit patologjik - nekroza.
Ndryshimet morfologjike dhe strukturore-biokimike në qelizë gjatë apoptozës
Procesi i apoptozës karakterizohet nga një grup i caktuar ndryshimesh morfologjike, të cilat mund të vërehen me mikroskop në një preparat in vitro.
Tiparet kryesore karakteristike të apoptozës qelizore përfshijnë:
- rindërtimi i citoskeletit;
- përmbajtja e qelizës së vulosjes;
- kondensimi i kromatinës;
- fragmentim thelbësor;
- reduktim i volumit të qelizave;
- rrudhosje e konturit të membranës;
- formimi i flluskave në sipërfaqen e qelizës,
- shkatërrimi i organeleve.
Tek kafshët, këto procese kulmojnë me formimin e apoptociteve, të cilat mund të përfshihen si nga makrofagët ashtu edhe nga qelizat e indeve fqinje. Tek bimët nuk ndodh formimi i trupave apoptotikë dhe pas degradimit të protoplastit, skeleti mbetet nëmuri qelizor.
Përveç ndryshimeve morfologjike, apoptoza shoqërohet me një sërë rirregullimesh në nivel molekular. Ka një rritje të aktivitetit të lipazës dhe nukleazës, të cilat sjellin fragmentimin e kromatinës dhe shumë proteinave. Përmbajtja e cAMP rritet ndjeshëm, struktura e membranës qelizore ndryshon. Në qelizat bimore vërehet formimi i vakuolave gjigante.
Si ndryshon apoptoza nga nekroza
Dallimi kryesor midis apoptozës dhe nekrozës qëndron në shkakun e degradimit të qelizave. Në rastin e parë, burimi i shkatërrimit janë mjetet molekulare të vetë qelizës, të cilat funksionojnë nën kontroll të rreptë dhe kërkojnë shpenzimin e energjisë ATP. Me nekrozë, ndërprerja pasive e jetës ndodh për shkak të efekteve të jashtme dëmtuese.
Apoptoza është një proces fiziologjik natyral i krijuar në mënyrë të tillë që të mos dëmtojë qelizat përreth. Nekroza është një fenomen patologjik i pakontrolluar që shfaqet si pasojë e lëndimeve kritike. Prandaj, nuk është për t'u habitur që mekanizmi, morfologjia dhe pasojat e apoptozës dhe nekrozës janë në shumë aspekte të kundërta. Megjithatë, ka edhe të përbashkëta.
| Karakteristika e procesit | Apoptoza | Nekrozë |
| volumi i qelizës | zvogëlohet | në rritje |
| integriteti i membranës | e ruajtur | shkelur |
| proces inflamator | mungon | zhvillohet |
| energji ATP | shpenzim | të pa përdorur |
| fragmentimi i kromatinës | disponohet | e tashme |
| një rënie e mprehtë e përqendrimit të ATP | është | është |
| rezultati i procesit | fagocitozë | lëshimi i përmbajtjes në hapësirën ndërqelizore |
Në rast dëmtimi, qelizat nxisin mekanizmin e vdekjes së programuar, duke përfshirë edhe parandalimin e zhvillimit nekrotik. Megjithatë, studimet e fundit kanë treguar se ekziston një formë tjetër jopatologjike e nekrozës, e cila quhet gjithashtu si PCD.
Rëndësia biologjike e apoptozës
Pavarësisht se apoptoza çon në vdekjen e qelizave, roli i saj në ruajtjen e funksionimit normal të të gjithë organizmit është shumë i madh. Funksionet fiziologjike të mëposhtme kryhen për shkak të mekanizmit të PCG:
- ruajtja e një ekuilibri midis përhapjes së qelizave dhe vdekjes;
- përditësimi i indeve dhe organeve;
- eliminimi i qelizave të dëmtuara dhe "të vjetra";
- mbrojtje kundër zhvillimit të nekrozës patogjene;
- ndryshim i indeve dhe organeve gjatë embriogjenezës dhe ontogjenezës;
- heqja e elementeve të panevojshëm që kanë përmbushur funksionin e tyre;
- eliminimi i qelizave që janë të padëshiruara ose të rrezikshme për trupin (mutant, tumor, të infektuar me virus);
- parandalimi i infeksionit.
Kështu, apoptoza është një nga mënyrat për të ruajtur homeostazën e indeve qelizore.
Në bimëapoptoza shpesh shkaktohet për të bllokuar përhapjen e agrobaktereve parazitare që infektojnë indet.
Fazat e vdekjes qelizore
Ajo që i ndodh një qelize gjatë apoptozës është rezultat i një zinxhiri kompleks ndërveprimesh molekulare midis enzimave të ndryshme. Reaksionet zhvillohen si një kaskadë, kur disa proteina aktivizojnë të tjerat, duke kontribuar në zhvillimin gradual të skenarit të vdekjes. Ky proces mund të ndahet në disa faza:
- Induksion.
- Aktivizimi i proteinave proapoptotike.
- Aktivizimi i kaspase.
- Shkatërrimi dhe ristrukturimi i organeleve qelizore.
- Formimi i apoptociteve.
- Përgatitja e fragmenteve qelizore për fagocitozë.
Sinteza e të gjithë komponentëve të nevojshëm për të nisur, zbatuar dhe kontrolluar çdo fazë bazohet gjenetikisht, prandaj apoptoza quhet vdekja e programuar e qelizave. Aktivizimi i këtij procesi është nën kontrollin e rreptë të sistemeve rregullatore, duke përfshirë frenuesit e ndryshëm të CHG.
Mekanizmat molekularë të apoptozës qelizore
Zhvillimi i apoptozës përcaktohet nga veprimi i kombinuar i dy sistemeve molekulare: induksionit dhe efektorit. Blloku i parë është përgjegjës për nisjen e kontrolluar të ZGK. Ai përfshin të ashtuquajturit receptorë të vdekjes, Cys-Asp-proteazat (kaspazet), një numër përbërësish mitokondrial dhe proteina pro-apoptotike. Të gjithë elementët e fazës së induksionit mund të ndahen në nxitës (marrin pjesë në induksion) dhe modulatorë që ofrojnë transduksion të sinjalit të vdekjes.
Sistemi efektor përbëhet nga mjete molekulare që sigurojnë degradimin dhe ristrukturimin e komponentëve qelizorë. Kalimi ndërmjet fazës së parë dhe të dytë ndodh në fazën e kaskadës së kaspazave proteolitike. Është për shkak të komponentëve të bllokut efektor që vdekja qelizore ndodh gjatë apoptozës.
Faktorët e apoptozës
Ndryshimet strukturore-morfologjike dhe biokimike gjatë apoptozës kryhen nga një grup i caktuar mjetesh të specializuara qelizore, ndër të cilat më të rëndësishmet janë kapasat, nukleazat dhe modifikuesit e membranës.
Kapaszat janë një grup enzimash që presin lidhjet peptide në mbetjet e asparaginës, duke i copëtuar proteinat në peptide të mëdha. Para fillimit të apoptozës, ato janë të pranishme në qelizë në një gjendje joaktive për shkak të frenuesve. Objektivat kryesore të kapazave janë proteinat bërthamore.
Nukleazat janë përgjegjëse për prerjen e molekulave të ADN-së. Veçanërisht e rëndësishme në zhvillimin e apoptozës është endonukleaza CAD aktive, e cila thyen rajonet e kromatinës në rajonet e sekuencave lidhëse. Si rezultat, formohen fragmente me një gjatësi prej 120-180 çifte nukleotide. Efekti kompleks i kapazave dhe nukleazave proteolitike çon në deformim dhe fragmentim të bërthamës.
Modifikuesit e membranës qelizore - thyejnë asimetrinë e shtresës bilipidike, duke e kthyer atë në një objektiv për qelizat fagocitare.
Roli kyç në zhvillimin e apoptozës i takon kapazave, të cilat gradualisht aktivizojnë të gjithë mekanizmat e mëvonshëm të degradimit dhe rirregullimit morfologjik.
Roli i kaspazës në qelizorevdekje
Familja e kaspazave përfshin 14 proteina. Disa prej tyre nuk përfshihen në apoptozë, ndërsa pjesa tjetër ndahen në 2 grupe: iniciator (2, 8, 9, 10, 12) dhe efektor (3, 6 dhe 7), të cilat quhen ndryshe kapasa të nivelit të dytë. Të gjitha këto proteina sintetizohen si prekursorë - prokaspaza, të aktivizuara nga ndarja proteolitike, thelbi i së cilës është shkëputja e domenit N-terminal dhe ndarja e molekulës së mbetur në dy pjesë, të shoqëruara më pas në dimere dhe tetramere.
Kapazat iniciatore kërkohen për të aktivizuar një grup efektor që shfaq aktivitet proteolitik kundër proteinave të ndryshme jetike qelizore. Nënshtresat e kaspazave të nivelit të dytë përfshijnë:
- enzimat riparuese të ADN-së;
- frenues proteine p-53;
- poli-(ADP-ribozë)-polimerazë;
- inhibitor i DNase DFF (shkatërrimi i kësaj proteine çon në aktivizimin e endonukleazës CAD), etj.
Numri i përgjithshëm i objektivave për kapazat efektore është më shumë se 60 proteina.
Inhibimi i apoptozës qelizore është ende i mundur në fazën e aktivizimit të prokaspazave iniciatore. Pasi aktivizohen kapazat efektore, procesi bëhet i pakthyeshëm.
Rrugët e aktivizimit të apoptozës
Transmetimi i sinjalit për fillimin e apoptozës qelizore mund të kryhet në dy mënyra: receptor (ose i jashtëm) dhe mitokondrial. Në rastin e parë, procesi aktivizohet përmes receptorëve specifikë të vdekjes që perceptojnë sinjalet e jashtme, të cilat janë proteina të familjes TNF (faktori i nekrozës së tumorit) ose ligandë Fas të vendosura në sipërfaqe. T-vrasësit.
Receptori përfshin 2 domene funksionale: një transmembranore (i projektuar për t'u lidhur me ligand) dhe një "domenë vdekjeje" të orientuar brenda qelizës, e cila nxit apoptozën. Mekanizmi i rrugës së receptorit bazohet në formimin e një kompleksi DISC që aktivizon kapazat iniciatore 8 ose 10.
Mbledhja fillon me ndërveprimin e domenit të vdekjes me proteinat përshtatëse ndërqelizore, të cilat nga ana e tyre lidhin prokapasat iniciatore. Si pjesë e kompleksit, këto të fundit shndërrohen në kapasa funksionale aktive dhe shkaktojnë një kaskadë të mëtejshme apoptotike.
Mekanizmi i rrugës së brendshme bazohet në aktivizimin e kaskadës proteolitike nga proteinat mitokondriale specifike, çlirimi i të cilave kontrollohet nga sinjalet ndërqelizore. Lëshimi i përbërësve të organelës kryhet nëpërmjet formimit të poreve të mëdha.
Citokromi c luan një rol të veçantë në lëshim. Pasi në citoplazmë, ky përbërës i zinxhirit elektrotransport lidhet me proteinën Apaf1 (një faktor aktivizues apoptotik i proteazës), gjë që çon në aktivizimin e kësaj të fundit. Apaf1 lidhet më pas nga prokapasat iniciatore 9, të cilat shkaktojnë apoptozën nga një mekanizëm kaskadë.
Kontrolli i rrugës së brendshme kryhet nga një grup i veçantë proteinash të familjes Bcl12, të cilat rregullojnë çlirimin e përbërësve ndërmembranorë të mitokondrive në citoplazmë. Familja përmban proteina pro-apoptotike dhe anti-apoptotike, balanca ndërmjet të cilave përcakton nëse procesi do të nisë.
Një nga faktorët e fuqishëm që shkakton apoptozën nga mekanizmi mitokondrial janë reaktiveformat e oksigjenit. Një tjetër nxitës i rëndësishëm është proteina p53, e cila aktivizon rrugën mitokondriale në prani të dëmtimit të ADN-së.
Ndonjëherë fillimi i apoptozës qelizore kombinon dy mënyra njëherësh: të jashtme dhe të brendshme. Kjo e fundit zakonisht shërben për të rritur aktivizimin e receptorit.
